Caplan Los Angeles, California'da reform yahudisi bir ailede doğdu. Los Angeles'daki Alexander Hamilton High School'da eğitim aldı. Burada Much Ado about Nothing ve You Can't Take It with You gibi yapımlarda yer aldı. Caplan televizyon kariyerine 1999'da Freaks and Geeks dizisinde oynadığı küçük bir rolle (Sara) başladı. O diğer televizyon programlarında da misafir oyunculuk yaptı ve Sharon Osbourne Show programında Osbourne'un konuğu oldu. Lizzy daha sonra Jason Mraz'ın "You and I Both" adlı şarkısının klibinde oynadı. Lizzy Caplan tecrübeli bir oyuncu olmasına rağmen geniş çapta tanınırlığı 2004 yapımı Mean Girls filminde canlandırdığı Janis Ian karakterinden sonra kazandı. 2003'te Faith Pitt rolüyle The Pitts dizisine başladı. Lizzy'nin son dönem çalışmaları arasında, Marlena Diamond'ı canlandırdığı J.J. Abrams'ın projesi Cloverfield, 19 Eylül 2008'de gösterime giren ve Kate Hudson'ın karakteri Alexis'in oda arkadaşı Ami'yi canlandırdığı My Best Friend's Girl yapımları yer alır.