Michael Keaton, Oyunculuğa 25 yaşında rol aldığı bir TV dizisi ile başladı. Oyunculuğa yeni başladığı günlerde Michael Douglas ile karıştırılma tehlikesi ile karşı karşıya kalan Michael soyadını değiştirmeye karar verdi. O dönemde büyük hayranlık beslediği Diane Keaton’un bir resmini gördükten sonra yeni soyadını buldu; Keaton. Aslında o zaman bu soyadını geçici olarak düşünmüştü ama bir süre sonra bu isme alışınca resmi olarak soyadını Keaton olarak değiştirdi. Michael Keaton bir süre TV dizileri ile oyunculuğa devam ettikten sonra sinemaya geçti ve ilk film "Night Shift" (1982) adlı komedi oldu. Bu filmle birlikte sinema ve televizyonu bir arada götüren Keaton, komediye yatkın tekniği ile genelde komedi filmleri ve dizilerinde rol aldı. Bu dönemde rol aldığı filmler pek başarılı olmazken Keaton da orta karar bir komedyen olarak tanınıyordu. Onun gerekli patlamayı yapabilmesi Tim Burton’un "Beetlejuice-Beter Böcek"(1988) filmi ile oldu. Bu filmde Keaton, huysuz, komik ve çılgın bir hayalet olan Beetlejuice’u canlandırdı. Tim Burton’un Beter Böcek’i öldükten sonra istila edilen evlerini geri almaya çalışan bir hayalet karı koca’nın hikâyesini anlatıyordu. Birkaç denemeden sonra istilacıları evlerinden çıkarmayı başaramayan karı koca son çare olarak lanetli hayalet Beetlejuice’dan yardım istemek zorunda kalır. Filmin kadrosunda Michael Keaton’un yanı sıra Alec Baldwin ve Geena Davis gibi oyuncular vardı ve film oldukça iyi eleştiriler almıştı. Bu rolden sonra Keaton keskin bir dönüşle bir dramada rol aldı; "Clean and Sober" (1988). Michael Keaton bu filmden sonra Beter Böcek filminde beraber çalıştığı Tim Burton ile yeni bir proje üzerinde çalışmaya başladı. Ünlü çizgi roman serisi "Batman"in sinema versiyonu olarak tasarlanan filmin yönetmeni ve Tim Burton olacaktı ve "Batman" rolü için baştan beri Keaton’u düşünmüştü. Ancak bu karar açıklandığında Batman hayranlarından büyük bir tepki gelmişti. Birçok kişi komedyen olarak tanınan Keaton’un Batman rolüne uygun olmadığı düşünüyordu. Ancak Keaton kendisine güvenen Burton’un yüzünü kara çıkarmadı. Zengin ve güçlü Bruce Wayne’ı başarılı bir oyunculukla perdeye taşıdı. Keaton 2014 yılında Alejandro González Iñárritu'nun yönettiği kara mizah filmi Birdman'de gençliğinde Birdman isimli bir süper-kahraman serisinde oynamış ve kaybettiği prestijini yeniden kazanmak isteyen aktör Riggan Thompson'ı canlandırdı. Filmdeki performansıyla En İyi Aktör dalında Altın Küre kazandı ve Oscar'a aday oldu. Filmografi; All's Fair (1976) (TV dizi) Klein Time (1977) (TV dizi) Maude (1977) (TV dizi) Mary (1978) (TV dizi) The Tony Randall Show (1978) (TV dizi) A Different Approach (1978) (TV dizi) The Mary Tyler Moore Hour (1979) (TV dizi) Working Stiffs (1979) (TV dizi) Best Of Times (1981) (cameo) Report To Murphy (1982) (TV dizi) Night Shift (1982) Mr. Mom (1983) Johnny Dangerously (1984) Gung Ho (1986) Touch and Go (1986) The Squeeze (1987) She's Having a Baby (1988) (küçük rol) Beetlejuice (1988) Clean and Sober (1988) The Dream Team (1989) Batman (1989) Pacific Heights (1990) One Good Cop (1991) Batman Returns (1992) Porco Rosso (1992) (voice in 2003 English dubbed version) Much Ado About Nothing (1993) My Life (1993) The Paper (1994) Speechless (1994) Multiplicity (1996) Inventing the Abbotts (1997) (anlatıcı) Jackie Brown (1997) Desperate Measures (1998) Out of Sight (1998) (küçük rol) Jack Frost (1998) A Shot at Glory (2000) Live from Baghdad (2002) Quicksand (2003) First Daughter (2004) White Noise (2005) Herbie: Fully Loaded (2005) Cars (2006) (seslendirme) Game 6 (2006) The Last Time (2006) The Company (2007) The Merry Gentleman (2008) Noah's Ark: The New Beginning (2008) (seslendirme) The Post Grad Survival Guide (2009) Birdman: Or (The Unexpected Virtue of Ignorance) (2014)